羌人自归顺汉朝后诸部落便分散于凉州各个郡县居住，他们因为遭受汉人官吏和民间豪强的役使，“积以愁怨”。王弘发令征调，羌人担心会被派到远方屯戍而不能再返回家乡，所以行到酒泉的时候不少人逃散叛离。诸郡各自派兵进行拦截，有些郡兵捣毁了羌人住宿的庐落。于是勒姐、当煎部落的首领东岸等人愈发惊恐，便一同大举逃亡。烧当羌人部落首领麻奴兄弟因此与本部落的人一同西行出塞。而滇零与钟羌各部落则大肆抢掠，切断了陇道。邓太后下诏命令车骑将军邓骘和征西校尉任尚，率领屯骑、步兵、越骑、长水、射声等五营兵及各郡郡兵，共五万人，进驻汉阳，以防备羌军进攻，因此挑起了对羌人的战争。

　　羌人与塞外的先零别种滇零羌及钟羌诸种联合，大举入寇，汉军大败。永初五年（公元111年）时，羌兵竟杀掠到河东河内等郡，威逼雒阳。东汉王朝统治集团惊恐万状，北军出屯孟津，大河南北坞壁林立，防御羌人的杀掠。为了躲避兵灾祸难，朝廷又下令将陇西郡官府迁到襄武，安定郡官府迁到美阳，北地郡官府迁到池阳，上郡官府迁到衙县，凉州几乎全部放弃，并且打算彻底放弃西汉时期以死人千万而从匈奴汗国手中夺到的凉州，羌人势力转盛。

　　为了应对这场叛乱，汉王朝屡次遣兵进讨，直到元初五年（公元118年），叛羌才最后战败瓦解，这场长达十二年的战争方告结束。这次战争用钱多至二百四十余亿，府库为之空竭，并、凉两州因为战乱破败不堪，边郡和内地兵民死亡无数，羌人也遭受了巨大的损丧。
　　由于地方官吏残暴的奴役和掠夺，仅仅过了十二年，顺帝永和四年（公元139年）时，羌族人民的第二次大起义又爆发了。羌族且冻、傅难等部率先发难，与西塞、湟中地区的羌人联合，向武都、三辅等地进攻。永和五年（公元140年）东汉王朝派老将征西将军、护羌校尉马贤率领十万大军前往镇压。次年春正月，射姑山一战，汉军大败，马贤及两个儿子战死，凉州东、西羌诸部羌人纷纷响应，起义军声势更盛。闰正月，巩唐部落巩唐羌人攻打陇西郡，军锋到达三辅地区，西汉历代皇帝陵园被焚烧，官吏和百姓遭到屠杀劫掠。顺帝下诏，命武都郡太守赵冲担任护羌校尉，负责节制督率河西四郡的地方军队。十月初二，又把凉州安定郡太守府迁到右扶风，把北地郡太守府迁到左冯翊。十一月二十日，朝廷擢升执金吾张乔代理车骑将军事务，率军一万五千人，驻守三辅。

　　赵冲虽然战争中多次获胜，但是建康元年（公元144年）春，他在建威鹯阴河一次战役中遭到叛羌的伏击，赵冲阵亡。
　　这次战争到孝质帝永嘉元年（公元145年）已经历时六年，东汉朝廷因此支出的军费达八十多亿钱之多。“诸将多断盗牢禀，私自润入，皆以珍宝货赂左右。上下放纵，不恤军事，士卒不得其死者，白骨相望于野”。左冯翊梁并采用朝廷恩德和信义招揽引诱叛变的羌人，于是离湳、狐奴等五万余户向其投降，陇石才得以平定。
　　汉桓帝延熹二年（公元159年）十二月，饱受贪残暴虐、放纵妄为的郡县官吏压迫的羌族烧当、烧何、当煎、勒姐等八部种羌人反抗，第三次大规模的羌人起义爆发，才安定了四年的西北又陷入战火之中。起义军攻打陇西金城塞，护羌校尉段颎将其击破，并追到罗亭，斩酋长、豪帅及以下二千余人，俘虏一万余人。延熹三年（公元160年) 闰正月，西羌的残余部众，再度与烧何种的大豪帅联合攻打张掖郡。逼进护羌尉段颎的军营。段颎率军恶战半天，一直从早上打到中午，刀刃折断，箭已射尽，诸羌部众也向后退却了。段颎率军追击，一边战斗，一边前进，昼夜不停地进行攻击，饥饿时吃战马的肉，口渴时饮雪水，历时四十余天，追出塞外二千余里，在积石山大败羌人，斩杀烧何种的大豪帅，接受残余部众的投降，班师而还。

　　延熹四年（公元161年），东羌零吾羌人和先零诸种反叛，攻打三辅地区。接着，先零、沈氐羌和其他诸种羌人攻打并、凉二州，护羌校尉段颎率领湟中义从的胡人部队前往讨伐。因为凉州刺史郭闳贪图分享段颎的功劳，故意拖住段颎的军队，使段颎无法前进，致使湟中义从的胡人部队因为服役的时间太久，思念故乡，全都起来反叛，逃归家乡。郭闳却把罪过推到段颎头上，段颎因此获罪被征回京都雒阳，投入监狱，被送往左校营罚作苦役。朝廷任命既无威信，又没有谋略的济南国相胡闳接任护羌校尉，诸种羌人于是气焰更加嚣张。因此，朝廷任命泰山郡太守皇甫规皇甫规为中郎将，命他持节督函谷关以西的军队讨伐零吾等诸种羌人。十一月，皇甫规进击羌军，将其击破，斩杀八百人。“凉州三明”之中，张奂和皇甫规廉正，深得羌人爱戴，先零等诸种羌人因为敬慕皇甫规的威望和信誉，他们互相规劝，归降的有十余万人。

　　接着，皇甫规又上奏朝廷，把贪婪无厌，声名狼藉的安定郡太守孙隽，滥杀归降的羌人的属国都尉李翕、督军御史张禀，及贪功嫉能且年老软弱，不能胜任的凉州刺史郭闳、汉阳郡太守赵熹等人，倚仗朝廷权贵的势力，不遵守法令和制度的不法行为一一奏明。这些人有的被免官，有的被诛杀。起义的羌人听到这个消息后，“翕然反善”。沈氐羌大豪帅滇昌、饥恬等率领十余万人，再度向皇甫规投降。

　　而再次担任护羌校尉的段颎，于延熹八年（公元165年）击破西羌，他率领部队乘胜穷追，转战山谷之间，历时半年多，反叛的羌人终于溃败和逃散，共计斩杀羌人二万三千人，俘虏数万人，投降的有一万余落。段颎因功封为都乡侯。