西班牙的国力毕竟强过英国很多，经过一年的准备，无敌舰队终于在1588年7月离开里斯本港，向英吉利海峡杀来。虽然无敌舰队拥有131艘舰船，规模庞大，但是，无敌舰队也有不少缺陷，舰队中，只有3艘葡萄牙战舰和4艘那不勒斯战舰是专为海战而制造的战舰；另外17艘巨舰来自加勒比海的护航舰队，平时身兼运输和护航双重任务，实际上属于大型运兵船，而其余的就都是加装火炮的武装商船了（当时，葡萄牙，那不勒斯，和美洲，都是西班牙领土）。除了战舰少，另外，西班牙舰队的火炮都是近射程炮，火力远远比不上装备多门远射程大炮的英国战舰。

　　无敌舰队的统帅是麦第拿公爵西多内亚，他是一流的管理人才，将无敌舰队的筹建工作做得井井有条。但是，西多内亚的弱点是缺乏海战经验，他对此也颇有自知之明，几次向斐立普二世请辞，但是，由于他建设无敌舰队的工作非常出色，斐立普二世实在看好他，认定他是继圣克鲁兹之后最合适的人选，所以他的请辞未被批准。
　　虽然英国海军寡不敌众，但在伊丽莎白女王保家卫国的号召下，大约有一百多艘民船云集普利茅斯港，其中包括海盗船主们的三十多艘新式快舰。海军司令霍华德将这一百多艘战舰分为四个舰队，由他自己、德雷克、霍金斯和弗洛毕歇分头指挥。霍华德以800吨的“皇家方舟号”战舰作为他的旗舰；霍金斯坐镇800吨的“胜利号” ；弗洛毕歇指挥1110吨的“凯旋号”，这是英国海军为数不多的西班牙式巨舰之一；德雷克则指挥著名的500吨的“复仇”号。

　　与此同时，英国实施全民总动员，16岁到60岁的男子都接到了征召令，加入正规军或民兵武装，分兵把守全国各个可能被敌人登陆的地点。英国军民在泰晤士河从伦敦到入海口90公里长的河段两岸修建了堡垒，敌人胆敢入侵，就把他彻底埋葬。55岁的伊丽莎白女王身披盔甲，骑白马，在贵族和卫队的簇拥下四处巡视，到处发表演说鼓舞士气，在场的军民无不群情振奋，斗志昂扬。

　　表面上看起来，西班牙是大国，英国是小国，似乎胜负已定，其实不然。英国实际上拥有真正不可估量的潜力：岛国的性质，统一的政治，使得英国能集中使用力量；女王政府唤起了民众的热情，英国上下，同仇敌忾，士气高涨；亨利八世起就一直不断壮大的英国海军，和伊丽莎白时代先进的海军作战战术相结合；霍金斯德雷克等富有作战经验的海战专家对战舰的突破性改革；英国海军那海洋般的宽广，自由，灵活变通，还有个人权利，所有这些，都是古老僵化狭隘落伍的西班牙政府和舰队所远远不及的。

　　无敌舰队离开里斯本以后不久，就遭遇风暴，一些船只受到损伤，不得不在西班牙北部的科卢那港停留几天，进行休整。德雷克得知这个情况以后立刻提议突袭科卢那港。此时，女王和议员们都决心冒险一战，大家全力支持英国海军。
　　1588年7月7日，霍华德和德雷克率领90艘战舰，驶离普利茅斯港，向比斯开湾进发，当他们接近西班牙北海岸时，风向转为西南，将他们又吹了回来。
　　强劲的西南风在把英国舰队送回普利茅斯的同时，也驱动着离开科卢那港的无敌舰队，一步步向英国进发，向英吉利海峡驶来。庞大的无敌舰队排成一个7海里宽的新月形队列，实力最强的巨舰，排在两翼，较小的舰船，行驶在中间，阵势极为壮观。无敌舰队的任务，，是沿英吉利海峡北上，与尼德兰总督帕尔马公爵的军队会师，然后合兵进攻英国。而英国舰队的使命是，阻止两支西班牙军队的会师，并阻止其建立作战基地的企图。

　　7月19日，无敌舰队逼近普利茅斯港。无敌舰队统帅西多内亚，发现英国舰队都集中在普利茅斯港内，于是他和部将商议，打算把英舰队堵在港内，来一个翁中捉鳖，一举全歼。英国人发现了发现无敌舰队的企图后，当即有65艘英国战舰冲出普利茅斯港，逆风航行，迅速绕到无敌舰队的侧后方，占据了上风向。这是英国人出色的航海技能和英国快舰的速度起了作用。航速缓慢的西班牙舰队，只好眼睁睁看着英舰突破围堵。看到战机已失，无敌舰队只好折向东北，按原计划，去和尼德兰的帕尔马公爵的军队会师。

　　英国舰队在后紧紧追击。霍金斯和弗洛比歇压阵，德雷克发动攻击。英国战舰采用了日后被称为“战列线战术”的全新海战战术，以纵列向无敌舰队逼近，接着依次从西班牙队列旁驶过，一侧舷炮齐发，然后迅速掉转头来，再发射另一侧舷炮，这样周而复始，不间断地炮轰无敌舰队。西班牙两翼的战舰以一侧舷炮和尾炮还击，但由于西班牙火炮射程短，而英国战舰目标小、速度快，西班牙人很难命中英舰。经过一天的激战，西班牙两翼的战舰创伤累累，人员伤亡数百，但是，西班牙巨舰非常坚固，无一击沉。

　　西班牙无敌舰队继续缓慢地向尼德兰前进，而英国舰队每天以相同的方式尾随攻击，逼迫西班牙人错过一个又一个能够登陆英国的地点。但是，英国舰队始终不能冲散西班牙舰队的阵形。就这样经过8天相持不下的航行，无敌舰队来到法国加来外海。这时，西班牙入侵计划中最大的疏忽出现了，无敌舰队大多数战舰吃水太深，只有停靠深水港，而离无敌舰队最近的深水港弗拉辛，却在荷兰人和英国人的手里，无敌舰队无法靠近尼德兰海岸。万般无奈之下，西多内亚犯了致命的大错，命令舰队在加来外海抛锚，同时派人送信给帕尔马公爵，让他尽快前来会合。但是，英国舰队兵分两路，西路是主力，主要是打击无敌舰队，东路则负责打击帕尔马公爵的运兵船，所以，没有海军的护航，帕尔马公爵的运兵船根本不敢离开尼德兰。而西多内亚，原本还是应该想方设法去接应帕尔马公爵才对，而不应该停留在加来外海空等。只有两军会师，合成庞大的部队，才能在英国登陆，而如此庞大的军队，只要踏上英国国土，征服英国，就只是时间问题了。但是，英国海军的努力，阻止了这一切的发生。

　　无敌舰队就在这里停留了三天，等待帕尔马公爵。在这三天里，英国舰船源源不断地从英国各地汇集而来，使总数最后达到136艘，已经超过了无敌舰队。而帕尔马公爵的运兵船队，更是不可能出现了。西班牙人在配合上，出现重大失误，这直接导致了此次侵略英国计划的破产。
　　由于担心英国人火攻，西多内亚部署了一条由快艇组成的警戒线，用以拦截英国人的火船。霍华德和德雷克果然打算在夜里实施火攻。英国人挑选了8艘老式战舰，在船舱里塞满易燃物品，桅杆和风帆上都涂了柏油，火炮装填弹药上了引信，着火后能自动发射。入夜，英军驾船乘着强劲的西南风急速冲向无敌舰队，接近西班牙快艇警戒线时在船上四处点火，然后跳上小艇离去。

　　英国火船都是几百吨的军舰，西班牙人部署的快艇拦截起来相当吃力。结果，有6艘英国火船成功突破警戒线，冲向西班牙舰队。事实上这些火船并没能造成威胁，因为风向的转变使它们偏离预定的冲击方向，最后都在法国海滩上搁浅烧毁。但是西班牙舰船看见火船冲了过来，立刻惊慌失措，纷纷手忙脚乱地开船躲避，一直保持得很严整的无敌舰队，阵形大乱。

　　天亮以后，无敌舰队的舰船，乱七八糟地散布在敦刻尔克附近的海面上，而一些战舰在黑夜里慌不择路，冲到岸边搁浅。无敌舰队散乱的舰船，借着风力向格勒夫林海面驶去，他们仍然幻想着与帕尔马公爵的运兵船会合。英国人终于等到了无敌舰队阵形被冲乱，于是，他们开始向无敌舰队发起了猛烈的攻击。双方两百多艘战舰在格勒夫林海面上展开混战，战斗持续了整整一天。

　　英国战舰装备大量远射程大炮，炮火猛烈，西班牙人死伤惨重。但西班牙巨舰相当坚固，往往中弹上百颗，伤痕累累而依然不沉。如西多内亚的旗舰“圣马丁号”被英舰围攻，浑身弹洞密布，仍然能坚持战斗。西班牙战舰按照古老海战的传统，企图钩住英舰登舷攻击，但英舰机动灵活，没有一艘被西班牙战舰接上舷。西班牙士兵，是当时欧洲战斗力最强最为勇猛善战的士兵，其第一流的战斗力，绝对在英军之上，但此时，英雄无用武之地，西班牙士兵非但不能杀敌立功，而且连与敌作战的机会都没有，只能窝在船里被英国大炮炸得血肉横飞。战斗一直持续到傍晚，英舰队弹药打完，撤出战场，此战无敌舰队被击沉、俘虏16艘战舰，准备作战的西班牙士兵死伤惨重，而英舰无一损失。